Publiserat: 7.2.2022
Skribent: Otto Kauko

 

I flercelliga organismer är cellernas tillväxt och delning strikt reglerad. Största delen av cellerna hos fullvuxna djur är differentierade för att utföra en viss uppgift och de delar sig inte längre. Cellernas interna signaltransmissionsmaskineri släpper selektivt igenom de tillväxtsignaler som kommer utifrån cellen, och tillväxtpotentialen hos biljoner celler måste hållas i schack i upp till tiotals år.

Fosforylering av proteiner utgör en central mekanism som förmedlar de intracellulära tillväxtsignalerna. Olika vävnader har mycket olika tillväxtbehov och svarar på olika sätt på de tillväxtsignaler som kommer utifrån. För de tillväxtsignaler som överförs via proteinfosforylering har det därför utvecklats flera olika rutter som reglerar tillväxten och förnyelsen av olika vävnader. Ändå har signalrutterna utan tvekan gemensamma verkningar, eftersom de kan sätta igång funktioner som sker i alla celler som delar sig. Exempelvis måste alla celler när de delar sig kopiera sitt eget DNA och alla övriga molekyler som är nödvändiga för cellernas funktion.

I cancerceller är regleringen av tillväxten störd och cellerna delar sig okontrollerat, oberoende av externa tillväxtsignaler.  En okontrollerad celldelning är vanligen en följd av mutationer som orsakar en fortlöpande aktivering av de enzymer som katalyserar fosforyleringsreaktionerna. I vissa fall kan man med läkemedel förhindra denna kontinuerliga transmission av tillväxtsignaler, men dessvärre är terapisvaret på de precisionsläkemedel som förhindrar fosforyleringssignalering ofta kortvarigt. I en sådan situation finns det i tumören också celler i där tillväxtsignalerna har hittat en alternativ rutt, och då förhindrar läkemedlet inte cellernas tillväxt.

Det har forskats mycket kring aktiveringen av tillväxtsignalrutterna vid cancer, men största delen av slutpunkterna för tillväxtsignalernas rutter är fortfarande okända. Detta beror delvis på att de inte observeras i cancergenetiska analyser. Mutationerna sker främst i början av signalrutterna, eftersom signalen under sin bana sprider sig till flera målproteiner. Å andra sidan konvergerar också effekterna av olika signalrutter.

 

Systematisk analys utmanande

Förhindrandet av celltillväxten behöver inte inriktas på det enzym som aktiverats genom mutationen, utan det räcker med att behandlingen hindrar cellerna från att växa. I min egen forskning har jag fokuserat på att kartlägga de gemensamma sluthändelserna för olika tillväxtsignalrutter, dvs. situationer där tillväxtsignalen påverkar cellens funktioner. En systematisk analys är utmanande på grund av det stora antalet fosforyleringshändelser i cellen.  Min forskningsgrupp har därför strävat efter att fokusera på de fosforyleringar som upprepas i alla växande celler vid olika typer av cancer och oavsett hur vi har modifierat cellernas signaltransmission. Ambitionen är att identifiera tillväxtregleringens flaskhalsar via vilka effekterna av alla tillväxtsignaler realiseras, och som cancercellen inte kan ta kringgå via alternativa signalrutter.

En annan utmaning i forskningen kring proteinfosforylation ligger i att en del av fosforyleringen som sker inne i cellerna är instabil under de typiska förhållanden som råder när forskningsprov framställs. Till exempel står den totala mängden histidinfosforylering i samband med cellernas delning och tillväxt, men man känner dåligt till dess betydelse, eftersom största delen av fosfohistidinerna faller sönder innan de kan mätas.

Med hjälp av finansieringen från Sakari Alhopuros stiftelse kan jag tillsammans med min forskningsgrupp ta fram nya metoder som gör det möjligt att identifiera de instabila fosforyleringar som reglerar cancercellernas tillväxt. Forskningen kan bidra till att ge ny information om förutsättningarna för cancercellernas tillväxt, vilken kan utnyttjas vid planeringen av nya behandlingar.

 

 

 

Otto Kauko är chef för Åbo proteomikenhet vid Åbo biovetenskapscentrum. Han disputerade för medicine doktorsgraden vid Åbo universitet 2017 i ämnet cancercellers signalsering.  Därefter har han arbetat som forskare vid Karolinska Institutet och universitetet i Cambridge. Kauko har lett en egen forskningsgrupp vid Åbo universitet sedan mars 2021. Hans forskning fokuserar på regleringen av cellernas tillväxt och invasion av cancer i huvud- och halsområdet.