Publiserat 2.11.2023
Text: Johanna Kiiski
Bilden: Shutterstock
Redigering: Viestintätoimisto Jokiranta Oy

 

Läkemedelsresponsen varierar stort mellan olika människor. Det behövs otaliga biokemiska reaktioner för att en medicin ska absorberas, förflytta sig i kroppen till målvävnaden, inverka eller övergå till en aktiv substans och slutligen försvinna ur kroppen. De biokemiska reaktionerna avgör också hur lång och kraftig medicineringen ska vara. Reaktionerna kan påverkas av personens ålder, kön, annan medicinering, eventuella sjukdomar och hormonella faktorer, såsom graviditet. Individens gener är av särskilt stor betydelse. Undersökningar har visat att varje människa i praktiken har åtminstone en, men ofta flera, genförändringar i sina celler, vilka påverkar läkemedlens funktion.

Man känner redan till hundratals farmakogenetiskt viktiga gener. Oftast kodar de leverns enzymer eller transportproteiner, som har hand om medicinernas metabolism i människans kropp. Olika variationer som förekommer i dessa gener kan förändra medicinernas effekt och funktion. Exempelvis får cirka en tredjedel av depressionspatienterna inte någon hjälp av medicinering och många får tråkiga biverkningar. Detta beror ofta uttryckligen på individuella ärftliga förändringar. På motsvarande sätt ordineras många hjärt- eller hjärninfarktpatienter statiner som minskar risken för en ny attack. Statinernas effekt förblir ändå bristfällig, om det finns förändringar i vissa leverenzym hos patienten. Då minskar inte risken för en ny attack.

Hälso- och sjukvården har dock tillgång till gentester i anslutning till många läkemedelsbehandlingar. Med hjälp av testresultaten kan läkemedelsdosen justeras eller så kan

man i stället välja ett alternativt preparat. Farmakogenetisk testning gör medicineringen tryggare och minskar både dess negativa följder och dödligheten. Testningen minskar också miljökonsekvenserna då de mediciner som inte används på grund av biverkningar inte heller hamnar i hushållsavfallet eller sköljs ut i vattnen med avloppsvattnet. Biverkningar utgör också en betydande ekonomisk belastning för sjuk- och hälsovården. Gentesternas resultat är bestående och kan utnyttjas under en persons hela liv alltid när en ny medicin ordineras.

 

Finländarna har en särpräglad arvsmassa

Redan under antiken observerade filosofen Pythagoras att bondbönor orsakade vissa människor allvarlig hemolytisk anemi, alltså ett snabbare sönderfall av röda blodkroppar. Pythagoras trodde att detta berodde på att bönorna innehöll döda människors själar. Numera vet man att tillståndet beror på mutationer i G6PD-genen i X-kromosomen, vilka orsakar brist på enzymet glukos-6-fosfatdehydrogenas. Detta enzym skyddar de röda blodkropparna från sönderfall.

Hos bärare av mutationen kan vissa födoämnen – såsom bondbönor – och vissa läkemedel, såsom malariamediciner, vissa antibiotika och smärtstillande mediciner, utlösa en svår sjukdom som kallas för favism. I Finland är varianter av enzymet sällsynta, men allvarlig G6DP-brist förekommer allmänt till exempel i vissa länder vid Medelhavet, i Mellanöstern och i Asien.

Finländarnas arvsmassa (genom) är mycket särpräglad och genpoolen i vårt land uppvisar därför ändå motsvarande drag som inte observeras i samma omfattning i andra länder. Denna variation kan påverka många olika läkemedels metabolism. I Finland behövs därför skräddarsydda gentester för kartläggning av de farmakogenetiska förändringar som förekommer hos finländare. Vår arvsmassa är därför ett mycket uppskattat forskningsobjekt globalt.

I Finland förekommer exempelvis i större utsträckning ultrasnabba CYP2D6 metaboliserare än i övriga Norden. Hos sådana personer kan responsen på många antidepressiva läkemedel förbli bristfällig när medicinen utsöndras från kroppen alltför snabbt, eller en dos av smärtstillande medicin kan bli alltför stor när läkemedlet alltför effektivt omvandlas till aktiv substans. Till exempel kodein är en prodrog som omvandlas till morfin under inverkan av CYP2D6.

 

Mot mer individuell medicinering

Farmakogenetiken undersöker hur individuella skillnader i ärftlighetsfaktorer påverkar responsen på läkemedel. Ärftliga variationer har en kraftig och permanent inverkan på läkemedelsresponsen och för många mediciner finns det redan dosrekommendationer som grundar sig på genotyper. Trots många framsteg är största delen av den farmakogenetiska variationen alltjämt okänd och det behövs därför mer forskning framför allt i olika befolkningar och befolkningssegment. Åldringar, multisjuka och barn har särskilt stor risk för att få biverkningar av mediciner och därför skulle i synnerhet dessa grupper gagnas av nya forskningsrön.

Vår studie fokuserar på att hitta nya varianter som påverkar läkemedelsresponsen, och tyngdpunkten ligger för tillfället särskilt på att klarlägga förändringar i DPYD-genen i den finländska befolkningen. Denna gen kodar ett enzym som reglerar metabolismen hos flera fluoropyrimidinmediciner som används vid de allmännaste formerna av cancervård. När enzymet inte fungerar kan det orsaka allvarliga, rentav dödliga biverkningar hos personer som behandlas med fluoropyrimidin. Därför måste enzymets funktion klarläggas med gentester innan medicineringen inleds. Vi letar efter förändringar som inte tidigare identifierats i den finländska befolkningen – med målet att uppnå en allt tryggare och mer individuell medicinering.

Närmare information om den ärftliga variationen som påverkar läkemedelsresponsen finns exempelvis i Hälsobyns läkemedelshus: https://www.terveyskyla.fi/laaketalo/sv/arvsmassa-och-l%C3%A4kemedel 

 

 

 

 

 

 

FD Johanna Kiiski disputerade vid Helsingfors universitet 2018. I hennes doktorsavhandling identifierades nya genvarianter som predisponerar för ärftlig bröstcancer i den finländska befolkningen. Numera arbetar Kiiski som forskare inom genetik vid avdelningen för klinisk farmakologi vid Helsingfors universitet och HUS.