Julkaistu: 3.2.2022
Kirjoittaja: Otto Kauko
Toimitustyö: Viestintätoimisto Jokiranta Oy
Kuva: Shutterstock

 

Monisoluisissa eliöissä solujen kasvua ja jakautumista säädellään tiukasti. Suurin osa täysikasvuisten eläimien soluista on erilaistunut suorittamaan tiettyä tehtävää, eivätkä ne enää jakaudu. Solujen sisäinen signaalinvälityskoneisto päästää solun ulkopuolelta tulevia kasvusignaaleja valikoidusti läpi, ja biljoonien solujen kasvupotentiaali on pidettävä kurissa jopa vuosikymmeniä.

Keskeinen mekanismi, jolla kasvusignaaleja välitetään solun sisällä, on proteiinien fosforylaatio. Eri kudoksilla on hyvin erilaisia kasvutarpeita, ja ne vastaavat eri tavalla ulkoa tuleviin kasvusignaaleihin. Proteiinifosforylaatioiden kautta eteneville kasvusignaaleille onkin kehittynyt useita eri reittejä, jotka säätelevät eri kudosten kasvua ja uusiutumista. Signaalireiteillä on kuitenkin kiistatta yhteisiä vaikutuksia, sillä ne kykenevät käynnistämään toimintoja, jotka tapahtuvat kaikissa jakautuvissa soluissa. Esimerkiksi kaikkien solujen on jakautuessaan kopioitava oma DNA:nsa sekä muut solujen toiminnalle välttämättömät molekyylit.

Syöpäsoluissa kasvun säätely on häiriintynyt, ja ne jakautuvat hallitsemattomasti ulkopuolisista kasvusignaaleista riippumatta. Hallitsematon solujen jakautuminen on tyypillisesti seurausta mutaatioista, jotka aiheuttavat fosforylaatioreaktioita katalysoivien entsyymien jatkuvan aktivaation. Joissakin tapauksissa jatkuva kasvusignaalien välitys pystytään estämään lääkkeillä, mutta valitettavan usein fosforylaatiosignalointia estävien täsmälääkkeiden hoitovaste jää lyhyeksi. Tällaisessa tilanteessa kasvaimessa on myös soluja, joissa kasvusignaalit ovat löytäneet vaihtoehtoisen reitin, eikä lääke estä niiden kasvua.

Kasvusignaalireittien aktivoitumista syövässä on tutkittu paljon, mutta suurin osa kasvusignaalireittien päätepisteistä on edelleen tuntemattomia. Tämä johtuu osittain siitä, että niitä ei havaita syöpägeneettisissä analyyseissä. Mutaatiot painottuvat signaalireittien alkupäähän, sillä edetessään signaali leviää useisiin kohdeproteiineihin. Toisaalta eri signaalireittien vaikutukset myös yhtenevät.

 

Systemaattinen analyysi haastavaa

Solujen kasvun estämisen ei tarvitse kohdistua mutaation seurauksena aktivoituneeseen entsyymiin, vaan riittää, että hoito estää solujen kasvua. Omassa tutkimuksessani olen keskittynyt kartoittamaan eri kasvusignaalireittien yhteisiä päätetapahtumia eli tilanteita, joissa kasvusignaali vaikuttaa solun toimintoihin. Systemaattisesta analyysistä tekee haastavaa solun fosforylaatiotapahtumien suuri määrä. Tämän vuoksi tutkimusryhmäni pyrkii kohdistamaan huomion niihin fosforylaatioihin, jotka toistuvat kaikissa kasvavissa soluissa eri syöpätyypeissä ja riippumatta siitä, miten olemme muokanneet solujen signaalinvälitystä. Tavoitteena on tunnistaa kasvun säätelyn pullonkauloja, joiden kautta kaikkien kasvusignaalien vaikutukset toteutuvat ja joita syöpäsolu ei pysty kiertämään vaihtoehtoisten signaalireittien avulla.

Toisen haasteen proteiinifosforylaation tutkimukseen tuo se, että osa solujen sisällä tapahtuvasta fosforylaatiosta on epävakaata tutkimusnäytteiden tyypillisissä valmistusolosuhteissa. Esimerkiksi histidiinifosforylaation kokonaismäärällä on yhteys solujen jakautumiseen ja kasvuun, mutta sen merkitys tunnetaan huonosti, koska suurin osa fosfohistidiineistä hajoaa ennen kuin ne saadaan mitattua.

Sakari Alhopuron säätiön myöntämällä rahoituksella pystyn tutkimusryhmäni kanssa kehittämään uusia menetelmiä, joilla syöpäsolujen kasvua ohjaavia epävakaita fosforylaatioita voidaan tunnistaa. Tutkimuksella voidaan saada syöpäsolujen kasvun edellytyksistä uutta tietoa, jota voidaan hyödyntää uusien hoitojen suunnittelussa.

 

 

 

Otto Kauko työskentelee Turun Proteomiikkayksikön johtajana Turun biotiedekeskuksessa. Hän on väitellyt vuonna 2017 lääketieteen tohtoriksi Turun yliopistosta syöpäsolujen signaalinvälityksestä. Väitöksen jälkeen hän on työskennellyt tutkijana Karoliinisessa Insitituutissa ja Cambridgen yliopistossa. Kauko on johtanut omaa tutkimusryhmää Turun yliopistossa maaliskuusta 2021 lähtien. Hänen tutkimuksensa keskittyy solujen kasvun säätelyyn sekä pään ja kaulan alueen syövän invaasioon.