Julkaistu 2.11.2023
Teksti: Johanna Kiiski
Kuva: Shutterstock
Toimitustyö: Viestintätoimisto Jokiranta Oy

 

Lääkevasteet eroavat suuresti eri ihmisillä. Tarvitaan lukuisia biokemiallisia reaktioita, jotta lääke voisi imeytyä, siirtyä elimistössä kohdekudokseen, vaikuttaa tai muuttua vaikuttaviksi aineiksi ja lopulta poistua elimistöstä. Biokemialliset reaktiot määrittävät samalla myös lääkityksen kestoa ja voimakkuutta. Reaktioihin voivat vaikuttaa henkilön ikä, sukupuoli, muut lääkitykset, mahdolliset sairaudet ja hormonaaliset tekijät, kuten raskaus. Erityisen merkittävä vaikutus on yksilön geeneillä. Tutkimuksissa on havaittu, että käytännössä jokaisella ihmisellä on ainakin yksi, mutta monesti useampia, lääkeaineiden toimintaan vaikuttavia geenimuutoksia soluissaan.

Farmakogeneettisesti merkittäviä geenejä tunnetaan jo satoja. Useimmiten ne koodaavat maksan entsyymeitä tai kuljetusproteiineja, jotka vastaavat lääkkeiden aineenvaihdunnasta ihmisen kehossa. Näissä geeneissä esiintyvät variaatiot voivat muuttaa lääkkeiden tehoa ja toimintaa. Esimerkiksi noin kolmannes masennuspotilaista ei saa apua lääkityksestä, ja moni kokee ikäviä sivuvaikutuksia. Tämä johtuu usein juuri yksilöllisistä perinnöllisistä muutoksista. Vastaavasti monille sydän- tai aivoinfarktin sairastaneille määrätään statiineja, jotka vähentävät uuden kohtauksen riskiä. Statiinien teho jää kuitenkin puutteelliseksi, jos henkilön tietyissä maksaentsyymeissä on muutoksia. Tällöin uuden kohtauksen riski ei pienenekään.

Terveydenhuollossa on kuitenkin saatavilla moniin lääkehoitoihin liittyviä geenitestejä, joiden tulosten perusteella lääkeannosta voidaan muuttaa tai valita tilalle vaihtoehtoinen lääke. Farmakogeneettinen testaus edistää lääkehoidon turvallisuutta ja vähentää hoidosta aiheutuvia haittoja ja kuolleisuutta. Testaus pienentää myös ympäristövaikutuksia, kun sivuoireiden vuoksi käyttämättä jääneet lääkkeet eivät päädy kotitalousjätteeksi tai jätevesien mukana vesistöihin. Lääkehaitat ovat myös huomattava taloudellinen rasite terveydenhuollolle. Geenitestien tulokset ovat pysyviä, ja niitä voidaan hyödyntää henkilön koko elinajan aina uutta lääkettä määrättäessä.

 

Suomalaisilla omaperäinen geeniperimä

Jo antiikin ajalla filosofi Pythagoras havaitsi, että härkäpapujen syöminen aiheutti joillekin ihmisille vakavan hemolyyttisen anemian eli punasolujen kiihtyneen hajoamisen. Pythagoras arveli tämän johtuvan siitä, että pavut sisälsivät kuolleiden sieluja. Nykyään tiedetään, että tila johtuu X-kromosomissa sijaitsevan G6PD-geenin mutaatioista, joista seuraa glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasi-entsyymin puutos. Entsyymi suojelee punasoluja hajoamiselta.

Tietyt ruoka-aineet – kuten härkäpavut – sekä lääkeaineet, kuten monet malarialääkkeet, tietyt antibiootit sekä kipulääkkeet, voivat laukaista mutaation kantajilla vaikean taudin, jota kutsutaan favismiksi. Suomessa entsyymin variantit ovat harvinaisia, mutta vakavaa G6DP-puutosta esiintyy yleisesti esimerkiksi tietyissä Välimeren ja Lähi-idän sekä Aasian maissa.

Suomalaisten geeniperimä on hyvin omaperäinen, joten maamme geenipoolissa on kuitenkin vastaavia piirteitä, joita ei havaita yhtä yleisesti muissa maissa. Tämä vaihtelu voi vaikuttaa monien eri lääkkeiden metaboliaan. Tämän vuoksi Suomessa tarvitaan räätälöityjä geenitestejä kartoittamaan suomalaisilla esiintyviä farmakogeneettisiä muutoksia. Geeniperimämme onkin maailmanlaajuisesti erittäin arvostettu tutkimuskohde.

Suomessa esiintyy esimerkiksi enemmän ultranopeita CYP2D6-metaboloijia kuin muualla Pohjoismaissa. Tällaisilla henkilöillä voi vaste moniin mielialalääkkeisiin jäädä vajaaksi, kun lääke poistuu elimistöstä liian nopeasti, tai kipulääkeannostus voi kasvaa liian suureksi, kun lääkeaine muuttuu vaikuttaviksi aineiksi liiankin tehokkaasti. Esimerkiksi kodeiini on aihiolääke, joka muuttuu CYP2D6:n vaikutuksesta morfiiniksi.

 

Kohti yksilöllisempää lääkehoitoa

Farmakogenetiikka tutkii perintötekijöiden yksilöerojen vaikutusta lääkevasteeseen. Perinnöllisellä vaihtelulla on vahva ja pysyvä vaikutus lääkevasteisiin, ja monille lääkkeille on jo saatavilla genotyyppeihin perustuvia annossuosituksia. Edistyksestä huolimatta suurin osa farmakogeneettisestä vaihtelusta on edelleen tuntematonta, joten tutkimusta kaivataan lisää – etenkin eri väestöissä ja väestönosissa. Vanhukset, monisairaat ja lapset ovat erityisesti riskissä saada lääkehaittavaikutuksia, joten tutkimustiedosta olisi hyötyä varsinkin näille ryhmille.

Tutkimuksemme keskittyy löytämään uusia lääkevasteisiin vaikuttavia variantteja ja painottuu tällä hetkellä erityisesti DPYD-geenin muutoksiin suomalaisessa väestössä. Kyseinen geeni koodaa entsyymiä, joka säätelee useiden yleisimpien syöpien hoidossa käytettävien fluoropyrimidiinilääkkeiden metaboliaa. Entsyymin toimimattomuus voi aiheuttaa vakavia, jopa kuolemaan johtavia haittavaikutuksia fluoropyrimidiinihoitoa saavilla henkilöillä. Siksi entsyymin toiminta onkin selvitettävä geenitestein ennen lääkityksen aloittamista. Etsimme suomalaisessa väestössä aiemmin tunnistamattomia muutoksia – tavoitteena on yhä turvallisempi ja yksilöllisempi lääkehoito.

Lisätietoa lääkevasteisiin vaikuttavasta perinnöllisestä vaihtelusta on saatavilla esimerkiksi Terveyskylän lääketalosta: https://www.terveyskyla.fi/laaketalo/perimä-ja-lääkkeet

 

 

 

 

FT Johanna Kiiski on väitellyt Helsingin yliopistosta vuonna 2018. Hänen väitöstutkimuksessaan tunnistettiin uusia perinnölliselle rintasyövälle altistavia geenivariantteja suomalaisessa väestössä. Nykyisin Kiiski työskentelee perinnöllisyystieteen tutkijana Helsingin yliopiston kliinisen farmakologian osastolla ja HUSissa.